カテゴリ:認知症( 3 )

レビー小体型認知症

レビー小体型認知症については昨年2007年9月28日のこのブログでとりあげました。

レビー小体型認知症(DLB)
http://wellfrog.exblog.jp/7065699

第26回日本認知症学会でのレビー小体型認知症の記事がたまたま目にとまりました。
きょうは認知症で勉強しました。


レヴィ小体型認知症
精神症状としては幻覚が最も多い

レヴィ小体型認知症(DLB)はアルツハイマー病に次いで多い神経変性認知症である。
滋賀県立成人病センター老年神経内科の長濱康弘氏らはDLB患者の精神症状を因子分析を用いて客観的に分類し,症状としては幻覚が78%と最も高頻度に見られたことを,第26回日本認知症学会で報告した。


妄想は女性性と正の相関
対象は,同科もの忘れ外来を受診した患者のうち,DLB国際合意基準に従って診断されたDLB患者100例(probable:臨床的確診96例,possible:臨床的疑診4例)である。
男性31例,女性69例と女性が多く,平均年齢は77.2歳。
それぞれの精神症状の有無を明らかにするため,患者とその主介護者に,精神症状(幻覚,妄想,誤認)と気分障害(気分変調)に関して構成された質問表を用いた半構造化面接を行った。
 
解析の結果,4因子解が得られた。
因子1~4の固有値はそれぞれ2.58,1.77,1.59,1.40であり,因子間の相関は非常に低かった。
因子1は,人物や場所の誤認,カプグラ症候群(既知の人が"そっくりの人物"に置き換わったと確信する錯覚),"幻の同居人",人物や場所の重複記憶錯誤が含まれる。
因子2は,人物の重複記憶錯誤,死亡した身内が生存していると信じている,来訪していない身内が家のなかにいると信じているというもの。
因子3は,動物や虫の幻視,物体の幻視,要素幻視。
因子4は,人物の幻視や実体意識性(実際はいないのに背後に人がいる気配を感じる)である。
なお,物盗られ妄想や迫害妄想は上記因子とは独立したものだった。
 
DLBの精神症状は表のように分類された。78%が幻覚カテゴリーの症状を,56%が誤認カテゴリーの症状を,25%が妄想症状を有していた。
幻覚や誤認は,性,教育レベル,気分変調,認知機能障害の重症度と関連しなかったが,幻覚のある患者はない患者よりも有意に年齢が高かった(78.2±6.4歳 vs. 73.5±5.3歳,P=0.0019)。
妄想の存在と女性性とには正の相関が見られた(妄想患者25例中22例と妄想のない患者75例中47例が女性,χ2=4.50,P=0.034)。また,この女性優位は特に物盗られ妄想において顕著であった(14例中13例)。
年齢や教育レベル,気分変調,認知機能障害の重症度に関しては,妄想の有無に有意差は認められなかった。
 
以上から,長濱氏は「DLBの基礎にある病態生理および精神病理を理解するうえで,幻覚,誤認,妄想は分けて考える必要がある」 と結論付けた。
なお,同研究の論文はAm J Geriatr Psychiatryの11月号(2007; 15: 961-967)に掲載されている。
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M4050181&year=2007
出典 Medical Tribune 2007.12.13
版権 メディカル・トリビューン社


<番外編>
AD治療薬ドネペジル 中止率は予想より高く,重症例ほど高頻度
アルツハイマー病(AD)の治療にはコリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジルが用いられているが,名古屋大学大学院老年科学の梅垣宏行氏らは,同薬の中止率は予想より高く,重症例ほど高頻度であることを明らかにした。

重症例では無効がおもな理由
対象は,2003年7月~05年6月に同科外来を訪れ,精神疾患の分類と診断の手引き第 4 版(DSM-IV)基準に従ってADと診断された患者である。
薬物治療はドネペジル3mg/日で開始し,1~2週間服用して耐容性が認められたら,5mg/日まで増量するというもの。
認知症の重症度は臨床認知症評価尺度(CDR)により評価した。
 
ドネペジルを処方されたのは264例(平均年齢79.6±6.5歳,男性87例,女性177例)で,内訳はCDR0.5が9例,同 1 が165例,同2が58例,同3が32例。ちなみにCDRは数値が大きくなるほど重症度が増す。
 
観察期間中に同薬を中止したのは140例(53.1%)で,継続群と中止群の平均年齢に差はなかった(それぞれ79.5±6.7歳,79.8±6.4歳)。
 
Kaplan-Meier解析の結果,認知機能障害がより重症な患者ほど,より早期に中止し,中止率も高いことがわかった。

中止理由は,治療している医師の交替が71例,薬剤の無効が16例,消化器系の副作用が11例などであった。
年齢で補正してロジスティック回帰分析を行ったところ,中止に関連する変数として,年齢,性,CDR,独居が抽出されたが,そのうち中止に有意な影響を及ぼしているのはCDRだけであった(オッズ比1.654,95%信頼区間1.122~2.439,P=0.011)。
 
CDR 1~2の患者では医師の交替が中止理由として圧倒的に多かったが,CDR 3の重症患者では医師の交替と薬剤の無効がほぼ同数でおもな中止理由となっていた。
 
梅垣氏は「大学病院のもの忘れ外来においてドネペジルはわれわれが予想したよりも高い頻度で中止されており,とりわけ認知症が進展した患者で高かった。薬物治療をとぎれなく行っていくという観点からは,認知症が進展した患者への効果的な薬剤が切望される」と締めくくった。
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M4050181&year=2007
出典 Medical Tribune 2007.12.13
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by esnoopy | 2008-05-20 00:44 | 認知症

アルツハイマー病 (世界の権威に聞く)

Medical Tribune誌の"世界の権威に聞く"という特集号で、Michael W. Weiner先生へのインタビューで勉強しました。

Michael W. Weiner
カリフォルニア大学サンフランシスコ校放射線科学および精神科,神経内科教授,サンフランシスコ在郷軍人病院神経変性疾患画像センター長
ジョンズホプキンス大学(BA)卒業。スタンフォード大学にてNMRの研究に取り組み,1980年に生存動物体内臓器の代謝の観察に成功。その後MRIを心臓や脳に応用。現在は軽度認知異常(MCI),認知症,アルツハイマー病など神経変性疾患における画像による病態解明や診断の第一人者。


人口の高齢化に伴いアルツハイマー病(AD)の患者数は世界的に増加している。
病態の解明は進みつつあるが,根本的な治療法確立への道のりはまだ遠い。
新薬開発のトップを行く米国では,画像診断を中心とする大規模臨床研究が2004年に始まった。
その責任者であるカリフォルニア大学サンフランシスコ校のMichael W. Weiner教授にAD克服のポイントについて聞いた。


認知障害がないAD動物モデル
ADの病態はどこまで解明されていますか。
ADは,脳の神経細胞外にβアミロイド蛋白(Aβ)が蓄積した老人斑と,神経細胞内にタウ蛋白が糸くず状に蓄積した神経原線維変化が関与して,多くの神経細胞の死を引き起こし,認知機能障害を示す疾患です。
壮年期発症や高齢発症に関与する遺伝子が発見されていますが,なぜ一部の人だけに発症するかはまだわかっていません。
危険因子としては,幼小児期の脳の強打や脳震とう,低学歴,加齢,低精神的・社会的活動性のほか,運動不足,糖尿病,高血圧,高コレステロール血症などが挙げられます。
脳卒中を起こした人もADリスクが高いのですが,これらの危険因子がいかにAD発症に関与するのか,そのメカニズムは明らかではありません。 
多くの研究者は,ADの主要原因はAβで,その産生抑制や,蓄積したアミロイドの分解によって疾患の改善が可能と考えており,それらを標的とした新薬の開発が行われています。

ADの動物モデルはヒトのAD病態解明や治療法開発にどの程度役立っていますか。
ADマウスの存在によって病態の解明は進み,神経細胞のなかのアミロイド前駆体蛋白(APP)がβセクレターゼとγセクレターゼという蛋白分解酵素によって切断されAβが産生されるメカニズムがわかりました。
しかし,マウスではAβの蓄積は生じますが,神経細胞の変性は起こらず,Aβの蓄積がどのように神経細胞死を起こすか,そのメカニズムはわかっていません。

ヒトのADはAβの蓄積開始から20年近い年月を経て認知障害が発現し重症化しますが,マウスの寿命は短いため同様の病態は得られず,またマウスでの認知障害の計測はきわめて困難です。

同様に治療薬の開発でも,Aβの産生抑制や分解についてはマウスで実験可能ですが,その認知障害に対する影響を知ることはできません。

つまり,動物モデルは有用ですが十分とは言えません。

AD治療薬の開発はどの程度進んでいますか。
現在開発が進められているAD治療薬は大きく 3分類されます。
第 1 はAβの産生抑制を狙ったもので,βセクレターゼ阻害薬とγセクレターゼ阻害薬です。
第 2 は免疫療法,つまりAβプラークを特異抗体を用いて分解するもので,数種類がフェーズ I,II の段階です。
第 3 はAβ以外を標的とするものです。
いずれも副作用や効果判定の難しさもあり,それらの薬剤が臨床的に有用かが判明するには 5 年くらいかかるのではないでしょうか。

イメージング(画像)とバイオマーカーは診断と治療法の確立に不可欠
イメージングは新薬開発に役立ちますか。
脳は堅強な骨に包まれているため内部は容易に見られず,またADの臨床症状は患者のその日の精神や身体状況によって大きなばらつきが見られます。
他疾患に比べ病状の進行が長期にわたり,病状の進行状況も個人差が大きいなどの理由から,薬剤の有効性を判定するのは非常に難しいとされています。
このため,
ADの進行状況や薬剤の有効性を客観的に評価できる画像やバイオマーカーの標準を確立することは,とても意味があることなのです。
また画像は早期診断や進行度評価の標準化にも役立ち,さらによりよい臨床試験の開発にもつながります。

こうしたことから,われわれは画像やバイオマーカーによる客観的評価がADの診断と治療,また新薬開発に不可欠と考え,大規模な観察研究
ADNI(Alzheimer's disease Neuroimaging Initiative) を計画・実行しています。

ADNIとは具体的にどのようなものですか。
ADNIは米国立衛生研究所(NIH)から4,000万ドルとアルツハイマー協会や製薬企業からの協賛金併せて総額6,700万ドル(約74億円)の予算で,2004年10月にスタートしました。
米国内の50施設で,55~90歳の軽度AD患者200人,軽度認知障害(MCI)患者400人,正常者200人を対象とし,半年ごとに記憶テストや面接などによる臨床症状の評価,MRI,FDG-PETなどの画像検査,血液・尿検査,症例によっては脳脊髄液検査,PIB-PET(Aβの画像検査;図)を 2 ~3 年間にわたって行うものです。
2007年 9 月には全被験者登録が終了し,2009?10年に全試験が完了の予定です。

被験者登録の終了時点で,既に興味深い傾向が見られています。平均年齢は各群とも約75歳ですが,男性の割合はMCI 群65%,AD群53%,対照群52%で,MCI群での男性の比率が高いのです。
また高校卒業後の教育年数は対照群の 4 年に対し,AD群では 2 年で,やはりADの危険因子となっていたのです。
 
これらの研究の終了後にはMCIからADへの変換率,MRIによる各群の脳全体,海馬,大脳皮質などの量的変化率,各種バイオマーカーの変化率,PETによるグルコース代謝やAβ蓄積の各部位における変化などを知ることができるでしょう。
これらのデータに基づき臨床試験方法の改善や臨床試験結果の信頼性の向上が期待されます。
 
ADNIは,日本,オーストラリア,欧州でも同様の試験が開始されています。
これらすべての研究により,今後ますます早期診断や新治療法の開発などが飛躍的に進むことが期待されます。


Comment
画像や体液で治療法開発へ
東京大学大学院神経病理学分野教授 岩坪 威
高齢化社会の本格化に伴い,ADの予防・治療の必要性が世界的に高まる一方で,ADの病態解明が飛躍的に進み,アミロイドワクチン療法,セクレターゼ阻害薬などの根本的治療法が開発され,欧米では既に臨床試験も開始され始めています。
根本治療薬の有効性を確実に評価し,速やかに実用化するには,
(1)従来の症候改善薬の治験で用いられてきた認知機能検査や行動観察結果に基づいた方法は,結果に大きなばらつきを生じ,効果判定が不確実
(2)初期の患者,すなわち軽度認知障害(MCI)や軽症ADは進行が緩徐であるため,従来方式の治験は巨大な規模と長い観察期間,莫大な治験費用が必要
(3)根本治療薬の効果判定には,疾患(病態)の本質過程に直結したサロゲートマーカーが不可欠
―などの問題の解決が必須です。
 
この目的で,ADに進行する率の高い健忘型軽度認知障害(amnestic MCI),軽症AD,健常者総計800人について,MRIによる精密な脳容積測定,PETによる脳糖代謝画像,βアミロイドイメージングなどの画像マーカーと,脳脊髄液,血液などの体液生化学マーカーを経時的に検索し,そこに臨床・神経心理学評価を組み合わせてADの発症・進行モニター法を策定しようとする大規模縦断臨床観察研究としてADNIが開始されました。
ADNIはWeiner教授の先駆的なアイデアが,故・Leon Thal教授により築き上げられた米国AD臨床試験の全国ネットワーク組織ADCSとClifford Jack教授らメイヨー・クリニックの神経放射線グループ,Arthur Toga教授率いるUCLAのLAβoratory of Neuroimagingデータベースなどの強力な支援により結実したものです。
わが国でもADNIプロトコルに沿った全国臨床研究J-ADNIが立ち上がり,総計600人の被験者募集が2008年初頭から開始されたところで,欧州,オーストラリアでも同様の動きがあります。世界的に見ても,今後のAD臨床研究と根治薬の治験はADNIの成果を基盤に展開することは確実であり,ADの制圧に向けて,確実な道筋が開かれつつあるものと言えます。
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M41141161&year=2008
出典 Medical Tribune 2008.4.3
版権 メディカル・トリビューン社


<参考サイト>
アリセプト(塩酸ドネペジル)
http://3.csx.jp/kenta_k/drugs/020ariseputo.html

アリセプト(塩酸ドネペジル)
http://www.interq.or.jp/ox/dwm/se/se11/se1190012.html
認知症の進行度が中程度までなら20~30%ぐらいの有効率があるとされ、症状を数カ月~1年ほど前の状態まで回復できます。ただし、対症療法薬ですので、病気そのものの進行を遅らせることはできません。薬を飲むのをやめれば飲まなかったときと同じレベルまで急速に悪化することがあります。(中止により急速に悪化というかなり恫喝的な表現が用いられています。)

河野和彦先生の、医療講演
http://www.inetmie.or.jp/~kasamie/Kouno0228.shtml
(アリセプト3mgは消化器症状などの副作用チェックのための用量であり、効果のない量ということになっています。以前から薬価がついていることに疑問を持っていました。一体アリセプト3mgは薬剤なのか薬剤でないのかどちらなんでしょうか。)

痴ほう症新薬、過剰期待は禁物
http://www.inetmie.or.jp/~kasamie/AriceptAsahi991124.html
しかしその効果の発現は2~3割程度で、進行を遅らせる効果は1年弱程度といわれています。すなわち、症状を1年程前の状態に改善し進行を遅らせるのですが、脳の萎縮そのものを抑制する薬ではないので、やがて重症化するのです。また、効果の発現は2~3割程度ですから、効果が発現するかどうかは何とも言えません。
(個人的にはアリセプトとの著効例は残念ながら経験していません。
中止にて、アリセプトによると思われる興奮などが改善する例は多く経験しています。先生方はいかがでしょうか。また進行を遅らせるといわれてもなかなか実感できるものでもありません。)

あきらめないで痴呆治療
http://www.junposha.co.jp/guide/3fuk/etc/aki.htm
(同じく河野先生の著作の紹介です)
私の経験では半年飲めば約6割の方が一時的にせよ症状が改善するのです。
学会でも多施設から報告があり、改善率はやはり六割を越します。
さらに、外見上改善していない患者も脳内では進行抑制をしているらしく、アリセプトを飲んだことのない患者とは差がつくとのことです。

(ちょっと私のアリセプトに対する印象とは異なるようです)

トラミプロセート
http://www.inetmie.or.jp/~kasamie/Toramipuroseto.shtml
(70%ほどの患者で進行が抑えられたという触れ込みですが実際は?)

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by esnoopy | 2008-04-23 00:05 | 認知症

喫煙者で糖尿病発症リスクが上昇

非喫煙者に比べて喫煙者で糖尿病発症リスクが上昇
ローザンヌ大学(スイス・ローザンヌ)外来治療・地域医療のCarole Willi博士らは,以前に行われた複数の試験を再検討した結果,喫煙者が 2 型糖尿病を発症するリスクは非喫煙者より高いとする結論をJAMA(2007; 298: 2654-2664)に発表した。

リスクは非喫煙者より44%高い 
喫煙とグルコース代謝異常との関連が多数の試験で検討され,喫煙が耐糖能異常,空腹時耐糖能異常,2 型糖尿病と独立して関連し,2 型糖尿病を修飾する危険因子であることが示唆されている。
しかし,この関連性を研究したこれまでの試験の質と臨床的特徴については十分に評価されていなかった。

Willi博士らは,喫煙と糖尿病などのグルコース代謝異常との関連を示す試験を体系的に再検討し,メタアナリシスを実施した。
データベースの調査から,1992〜2006年に発表された25の試験を抽出。
1試験当たりの被験者数は630〜70万9,827例で,合計120万例であった。
5〜30年にわたる追跡期間中に,合わせて4万5,844例の糖尿病症例が新たに報告された。

今回のデータ解析から,喫煙者が 2 型糖尿病を発症するリスクは非喫煙者より44%高いことが示された。
また,喫煙と糖尿病との間に用量依存性が示唆され,ヘビースモーカー(1日当たり20本以上;61%のリスク上昇)は軽喫煙者(29%のリスク上昇)より強く関連していた。
その関連性は,喫煙者より元喫煙者(23%のリスク上昇)のほうが弱かった。

同博士は「もはやこの関連の有無ではなく,この確立された関連の因果関係を問題にすべきだ」と結論している。

また,「これまでの主要な観察試験では因果関係を証明できなかったが,今回再検討した試験は因果関係を証明するのに必要な基準のいくつかに合致する」としている。

用量依存的な関係 
Willi博士らは「まず,いずれの試験でも被験者は糖尿病の発症前に喫煙していたという明確な経時的関係が見られた。
次に,喫煙と糖尿病との間に用量依存的な関係があり,軽喫煙者よりヘビースモーカーとの関連が強く,元喫煙者に比べて喫煙者との関連が強かった。
3番目に,複数の試験からではあるが,喫煙がインスリン抵抗性または不十分な代償性インスリン分泌反応をもたらす可能性があるという生物学的な因果関係が確認された」と述べている。

同博士らは「逆に,この関連には因果関係がない可能性もある。なぜなら,喫煙は体重増加や糖尿病をもたらす不健康な行動(運動不足,果物・野菜の摂取不足,多量飲酒)と関連することが多いからだ」と指摘。
また「喫煙との関係が原因かどうかを確認するためには,試験に詳細な測定と交絡因子(社会経済状態,教育,運動)の調整を含める必要がある」と付け加えている。

禁煙してライフスタイルの変更を 
ハーバード大学公衆衛生学部(ボストン)栄養学・疫学科のEric L. Ding,Frank B. Huの両博士は,同誌の付随論評(2007; 298: 2675-2676)で禁煙と糖尿病の予防に関していくつかの段階を経る必要があると指摘している。

Ding博士らは「2型糖尿病発症予防の推奨事項として,喫煙を避けるとともにライフスタイルを変更する必要がある。たびたびの禁煙により体重は増加するが,運動量を適度に増やすことにより,禁煙に伴う体重増加(約2kg)を抑えることができると思われる。大規模集団における 2 型糖尿病の予防は喫煙を避け,健康な体重調整,規則正しい運動,適量の飲酒,適度なダイエットを組み合わせてライフスタイル因子を変えることにより達成できる」と述べている。

[2008年1月31日(VOL.41 NO.5) p.11]
Medical Tribune 2008.1.31
版権 メディカル・トリビューン社

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=0&order=1&page=0&id=M4105112&year=2008
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久保輝秋 「大地の記憶」
http://page17.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/v43440357

<コメント>
「この関連には因果関係がない可能性もある・・・」
患者に禁煙をすすめる際に、糖尿病になりやすいということを説明するかどうかも微妙です。
喫煙者に「不健康な行動」が多いかどうかという研究から始める必要がありそうです。

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by esnoopy | 2008-02-07 00:05 | 認知症