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骨粗鬆症へのビス剤投与は5年で十分か

骨粗鬆症治療の際に、「いつまでこのお薬は飲み続けるのですか」という質問を受けられた先生も多いのではないでしょうか。
ビスホスホネート剤のアレンドロネートでの研究で、5年飲み続ければ大丈夫という結果が出(てしまい)ました。
メーカー主催の講演会では取り上げてもらえない内容です。
これからの診療現場で患者さんに正直にこのことを説明するかしないかは「自由だ~!!」ということでしょうか。
それにしても米国の研究者って面白い研究をするもんですね。
まさか製薬メーカーが背景にいて、こんな結果が出てしまって困っているということではないでしょうね。
ちょうどゼチーアのENHANCE試験を思い出させる結果です。
ENHANCE試験をめぐる論争 その1(1/2)
http://blog.m3.com/reed/20080428/1
ENHANCE試験をめぐる論争 その2(2/2)
http://blog.m3.com/reed/20080429

5年で投与中断しても骨折リスクの有意な上昇見られず
閉経女性の骨粗鬆症に対する治療期間はどの程度にすべきか。
これまで、最適な治療期間を検討した大規模研究はなかった。
米California大学San Francisco校のDennis M. Black氏らは、アレンドロネートを約5年間使用、その後5年間治療を継続した場合と、後半の5年間に偽薬を投与された場合の骨量や骨折リスクを比較した。
その結果、多くの症例で、5年で治療を中止しても骨折リスク上昇に結びつかない可能性が示された。
研究成果はJournal of American Medical Association(JAMA)誌2006年12月27日号に報告された。

閉経後女性の骨粗鬆症治療に最も広く用いられているのは、骨の再吸収を抑制するビスホスホネート剤だ。
なかでもアレンドロネートは骨粗鬆症女性の骨代謝を抑制、骨密度を高めて、骨折リスクを減らすことが示されている。

薬物動態学的研究によると、ビスホスホネートは骨に蓄積される期間が長い。
骨基質に取り込まれた薬剤は不活性化され、骨吸収時に徐々に放出されて活性を現すという。末梢での半減期は骨ミネラルと同等の約10.5年という報告もあり、骨への影響は治療中止後も数年間継続する可能性が示されている。

著者らは、ビスホスホネート治療をリスク上昇なしに中断できるかどうかを調べるため、Fracture Intervention Trial(FIT)の被験者の一部を対象に、Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX)試験を実施した。

FITは、二重盲検の無作為割付比較対照試験で、骨密度低値の閉経女性を対象に骨密度と骨折リスクに対するアレンドロネートの影響を調べた。
アレンドロネート5mg/日を2年間投与し、その後10mg/日に増量して治療を継続(3236人)した患者と、偽薬群(3223人)を比較した。平均追跡期間は3.8年だった。

FLEX試験では、これらの患者の中から、少なくとも3年間アレンドロネートを使用した女性を選び、その他の条件も満たした1099人を被験者として、アレンドロネート5mg/日(329人)、10mg/日(333人)、または偽薬(437人)に割り付け、5年間投与を継続した。カルシウム(500mg)とビタミンD(250U)を含むサプリメントも投与した。

主要アウトカム評価指標は大腿骨近位部の骨密度、2次評価指標は、他の部位の骨密度と骨の再構築を示す生化学的マーカーを測定、予備的な評価指標として骨折の発生率も調べた。

その結果、アレンドロネート使用群と偽薬を使用した中断群で、各部位の骨密度の差は有意だったが、FLEX終了時、中断群の骨密度の平均値は、10年前の治療開始前と同等かそれ以上の値を維持していた。
5年を超えて治療を継続した場合、腰椎の骨密度はさらに増加したが、大腿骨においては、最初の5年間に増加した骨密度の値が維持されるに留まった。

中断群では血清中の骨代謝マーカー値は治療群に比べ、55.6%(1型コラーゲンC-テロペプチド:1CTP)、59.5%(1型コラーゲンN末プロペプチド:pro N)、28.5%(骨特異的アルカリホスファターゼ)などと有意に上昇していたが、FIT試験開始時点よりも低い値を維持していた。

5年間の非脊椎骨折の累積発生率は、治療群で19%、中断群では18.5%で、リスクに有意差はなかった。疼痛のある骨折を臨床骨折、疼痛がないものを形態骨折に分類すると、治療群では、脊椎の臨床骨折リスクは有意に低かった(中断群5.3%、治療群2.4%、相対リスクは0.45)。
しかし、脊椎の形態骨折には、有意な減少は見られなかった(中断群11.3%、治療群9.8%、相対リスク0.86)。

以上のように、5年間のアレンドロネート治療後、使用を中止した女性の骨密度は減少し、生化学的マーカー値は徐々に上昇したが、治療継続群に比べ、骨折リスクが有意に増大したのは、脊椎の臨床骨折のみだった。
臨床骨折の発生率は中断群でも5.3%程度であるため、臨床骨折リスクが高い女性を除く多くの女性については、5年間の治療後、最高5年間投与を中断しても、骨折リスクは上昇しないのではないか、と著者らは考えている。

本論文の原題は「Effects of Continuing or Stopping Alendronate After 5 Years of Treatment: The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized Trial」。

骨粗鬆症へのビス剤投与は5年で十分か
5年で投与中断しても骨折リスクの有意な上昇見られず
http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/mem/pub/hotnews/int/200701/502270.html
出典 日経メディカル オンライン 2008. 4. 29
版権 日経BP社



<参考ブログ>
アレンドロネートの骨折抑制効果(FIT試験)
http://fosamac.jp/secure/related_data/fit.html

<ココメント>
製薬メーカーのサイトで検索しましたが、この研究報告の内容はのっていませんでした。
当然といえば当然です。
メーカー主催の講演会の話の内容もそういった気持ちで聞かなければいけませんね。
私もメーカーから講演を頼まれたら(そんな機会はありませんが)、きっと都合の悪い話はしないと思います。

テレビや新聞の報道も公平なようにみえて決してそうではないわけですから。

他にもブログがあります。
ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
(一般の方または患者さん向き)
葦の髄から循環器の世界をのぞく http://blog.m3.com/reed/
(循環器科関係の専門的な内容)
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by esnoopy | 2008-05-15 00:25 | 骨粗鬆症

ビス剤中断例の服薬継続可能

ビス剤中断例は他のビス剤への切り替えで半数以上が継続可能
横浜市立大学附属市民総合医療センターリウマチ膠原病センターの大野滋氏
関節リウマチ(RA)患者は骨粗鬆症を合併しやすく、骨折の頻度も一般人口に比べて高いことが知られている。
このため、骨粗鬆症の治療はより重要な意味を持つ。
現在、骨粗鬆症治療薬として最も広く使用されているのはビスフォスフォネート製剤だが、服薬アドヒアランスをどう向上するかが課題となっている。
横浜市立大学附属市民総合医療センターリウマチ膠原病センターの大野滋氏らは、服薬困難などの理由でビス剤を中断しても、別のビス剤にスイッチングすることにより、治療を継続できる症例が多いことを明らかにし、第52回日本リウマチ学会のポスターセッションで報告した。

骨粗鬆症は自覚症状に乏しいため、服薬アドヒアランスが悪い。
なかには、1年継続率が20%を切るという報告さえある。ビス剤を中断した患者には、もう一度同じビス剤の服用を再開してもらうと、継続可能となる患者が少なくないことが報告されている。例えば、消化器症状のために1日1回アレンドロネート(ALN)を中断した患者にALNを再処方したところ、消化器症状で再び中断する割合は15%に留まり、プラセボ群の17%と有意差がなかったという成績だった。また、1日1回リセドロネート(RIS)の中断例でも、再処方により、47%が服用を再開・継続できたことが報告されている。

ビス剤間でのスイッチングという方法も試みられており、大野氏らは今回、スイッチングの状況や効果を検討した。

 2000年1月~2005年6月の間、横浜市大市民総合医療センターでビス剤を処方した1307例のうち、中断が認められたのは497例(38%)だった。
このうちビス剤間のスイッチングが行われた146例(29%)を対象とした。ALNやRISは現在、1日1回製剤に加え、週1回製剤も使用できるようになっているが、今回の対象はいずれも、週1回製剤が登場する前の症例だ。

中断の理由は、副作用22%、服薬困難6%、処方忘れ30%、その他41%。副作用のほとんどは消化器症状だった。
また、処方忘れが中断理由となった症例はすべて、3カ月ごとに処方するエチドロネート(ETD)の服用例であった。

スイッチングした2剤目の継続率を検討すると、3年継続率は65%で、1剤目の3年継続率45%より有意に高かった。
スイッチングが行われた症例の背景を見ると、若年、女性、産婦人科やリウマチ膠原病科など内科系の患者、1剤目がETD、ステロイド薬併用といった患者が有意に多かった。

スイッチングした2剤目を再び中断してしまう症例も認められたが、そのリスクファクターを検討すると、高齢、副作用によるスイッチング、男性、2剤目がETDといった要因が浮かび上がった。
1剤目を副作用のためにスイッチングした症例では、2剤目も副作用で中断するリスクが4.2倍高く、中断要因としての副作用の重要性が改めて強調される形となった。

大野氏は「服薬困難などの理由で1剤目のビス剤治療の継続が困難な場合でも、別のビス剤へのスイッチングを行うことで治療を継続できることが多い。
連日製剤の服用が困難な場合はETDへの変更、また処方忘れの多いETDで服用継続困難な場合は連日製剤への変更により、治療継続が可能になりうると推測される。
現在では週1回製剤も使用できることから、中断例に対しては、患者の状況に合わせてスイッチングを積極的に試みることが望まれる」と話していた。

ビス剤中断例は他のビス剤への切り替えで半数以上が継続可能
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jcr2008/200804/506294.html

出典 日経メディカル オンライン 2008. 4. 29
版権 日経BP社

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by esnoopy | 2008-05-14 00:38 | 骨粗鬆症

アレンドロネート長期使用が大腿骨骨折に関与?

骨粗鬆症の多くはビスホスホネート製剤投与という内科的治療によってなされているのが現状です。
そんな中、ビスホスホネート製剤の長期投与に問題があるということもわかってきました。
長期使用患者に特徴的なX線画像
ビスホスホネート製剤アレンドロネートを長期投与されていた閉経女性で、大腿骨骨折を起こした患者について分析した結果、アレンドロネートの長期投与と非定型の低エネルギー損傷(立位またはそれよりも低い体位からの転倒)による大腿骨骨折の間に関係が存在することが示唆された。
米国Weill Cornell医科大学のBrett A. Lenart氏らの報告で、詳細はNEJM誌2008年3月20日号に掲載された。

ビスホスホネートを用いた骨粗鬆症治療の長期的な安全性に疑問を唱える声がある。
これまでに、2件の症例集積がビスホスホネート長期使用と非定型の低エネルギー損傷による骨折との関係を示唆していた。
骨折した患者の骨生検の結果は、アレンドロネートの長期投与を受けていた患者では骨代謝が著しく抑制されていることを示した。
骨折の治癒には時間を要し、回復が見られないケースもあった。

ビスホスホネートは骨代謝を抑制するため、骨の中に微小なダメージの蓄積を引き起こす可能性はあるが、ビスホスホネート使用者の骨に微小損傷の蓄積が見られるという報告はなかった。

著者らは、ビスホスホネートの長期投与が骨の強度を変えるのではないかと考え、アレンドロネートの長期投与を受けていて、非定型の低エネルギー損傷による骨折を起こした閉経女性15人について分析した。
アレンドロネート投与期間の平均は5.4年。全員が大腿骨転子部または近位骨幹部の骨折だった。

閉経女性の大腿骨転子部または近位骨幹部の骨折は比較的まれで、著者らの病院を訪れる骨粗鬆症性大腿骨頸部骨折の女性患者の6%を占めるに過ぎない。
また、低エネルギー損傷による大腿骨転子部または近位骨幹部の骨折で受診した患者の37%はビスホスホネートを使用していたという。

分析の対象となった15人の患者のうち、10人に特徴的なX線画像が見られた。
横方向または斜め(30度以下)の単純な骨折で、皮質骨が壊れていた。
また、近位大腿骨骨幹の皮質が広範に肥厚していた。皮質の肥厚は対側にも見られた。

これらの特徴を示す10人では、アレンドロネート使用期間の平均は7.3年だった。
ところが、X線画像にこうした特徴が見られなかった残りの5人の患者の平均使用期間は2.8年だった(P<0.001)。15人の中に椎骨骨折歴のある患者はいなかった。

なお、骨折治療中にビタミンD、副甲状腺ホルモンレベルと、骨密度の測定を行わなかったため、代謝性骨疾患の有無については不明だ。

「今後、前向き研究などによる確認が必要だが、今回得られたデータは、アレンドロネートの使用と低エネルギー損傷による大腿骨骨折の関係を示唆するエビデンスを追加した」と著者らは述べている。

原題は「Atypical Fractures of the Femoral Diaphysis in Postmenopausal Women Taking Alendronate」。

アレンドロネート長期使用が大腿骨骨折に関与?
長期使用患者に特徴的なX線画像
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/hotnews/nejm/200804/506323.html
出典 日経メディカル オンライン 2008. 4. 29
版権 日経BP社


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ポール・ギアマン 水彩画5号「バイオリン」
http://page14.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/s94670525?u=;ginza_kaigakan

<参考サイト>
理解を深めよう更年期障害
http://www.page.sannet.ne.jp/yoshiki-s/part2.html
骨粗鬆症
http://minds.jcqhc.or.jp/G0000129_0038.html
大腿骨頚部/転子部骨折 薬物療法は予防に有効か
http://minds.jcqhc.or.jp/G0000042_0035.html
アレンドロネートの骨折抑制効果(FIT試験)
http://fosamac.jp/secure/related_data/fit.html
骨粗鬆症治療薬アレンドロネート
http://www.banyu.co.jp/content/corporate/newsroom/web_pressroom/product_information/alendronate.html
骨密度改善効果が10年間持続
骨粗鬆症治療薬アレンドロネートを用いた臨床試験の結果が
New England Journal of Medicineに掲載
http://medical.teijin-pharma.co.jp/top/top/WhatsNew/pdf/BNT0404.pdf

他にもブログがあります。
ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
(一般の方または患者さん向き)
葦の髄から循環器の世界をのぞく http://blog.m3.com/reed/
(循環器科関係の専門的な内容)
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by esnoopy | 2008-05-08 00:16 | その他