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脳梗塞 (世界の権威に聞く)

Medical Tribune誌の"世界の権威に聞く"という特集号で、Thomas G. Brottメイヨー・クリニック医科大学神経科教授 へのインタビューで勉強しました。

Thomas G. Brott
メイヨー・クリニック医科大学神経科教授
シンシナティ大学を経て1998年から現職。メイヨー・クリニックジャクソンビル研究ディレクター兼任。米国立衛生研究所脳卒中スケール(NIHSS)作成を主導し,NINDS rt-PA Stroke Studyではシンシナティ大学の主任研究者を務める。米国脳卒中協会(ASA)のガイドライン執筆委員などを歴任。


脳梗塞急性期に対する遺伝子組み換え組織型プラスミノーゲンアクチベータ(rt-PA;一般名アルテプラーゼ)静注療法は,それまで積極的な治療法のなかった脳梗塞治療を大きく変えた。
その有用性を証明したのは,米国立神経疾患脳卒中研究所(NINDS)が主導したランダム化臨床試験(N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587)である。
NINDS試験に参加したThomas G. Brott教授に,同試験およびその後の脳卒中医療について聞いた。

脳梗塞急性期に対するrt-PA静注療法の有用性を証明
脳梗塞急性期に対するrt-PA静注療法は,現在,標準治療として確立されています。この治療法の有用性を証明したNINDS試験についてお聞かせください。
当時,脳梗塞による脳神経障害を軽減する治療はありませんでしたが,梗塞が完成する前に閉塞した脳血管を血栓溶解薬で再開通させることができれば,障害を軽減できるだろうということは多くの人が考えていました。
しかし,血栓溶解療法は出血リスクを伴うため,そのリスクとベネフィットのバランスがとても重要です。
この問題の克服を可能にしたのはCTとrt-PAです。
CTによる画像検査は脳出血の診断を可能にし,それにより脳出血例への血栓溶解療法は避けられるようになりました。
rt-PAはいわゆる第二世代の血栓溶解薬で,ウロキナーゼやストレプトキナーゼのような第一世代薬に比べて,血栓溶解作用が強く全身への影響が少ないという特徴があります。

脳梗塞急性期に対するrt-PA静注療法の安全性は, 2 つの用量設定試験で検討しました。
それらの試験では,出血リスクを最小限に抑えて最大限の効果を得るには,脳梗塞発症後 3 時間以内のごく早期に治療を開始することが重要であることが明らかになりました。
また,rt-PAの用量については,体重 1 kg当たり0.95mg未満のアルテプラーゼ静注が比較的安全で,かなりの患者で早期の神経学的改善が得られることがわかりました。


その結果を踏まえてNINDS試験を実施されたわけですね。
そうです。
NINDS試験では,発症後 3 時間以内の脳梗塞急性期患者624例に,アルテプラーゼ0.9mg/kgまたはプラセボを投与して比較しました。
対象は,発症時刻が特定でき,NIHSSの評価が可能で,CTで頭蓋内出血の所見が認められない患者としました。
その結果,発症 3 か月後の転帰良好例(modified Rankin Scale 0 ~1 )は,アルテプラーゼ群39%,プラセボ群26%で,アルテプラーゼ群で有意に多く認められました。
一方,懸念された安全性については,36時間以内の症候性頭蓋内出血がアルテプラーゼ群6.4%,プラセボ群0.6%で,アルテプラーゼ群のほうが有意に多かったのですが,全体としてはベネフィットがリスクを上回りました。

この結果を踏まえて,翌1996年に米食品医薬品局(FDA)は脳梗塞急性期に対するrt-PA静注療法を承認しました。


rt-PA静注療法導入で脳卒中医療は劇的に変化
脳梗塞急性期に対するrt-PA静注療法が導入されて,米国の脳卒中医療はどう変わりましたか。
もちろん,rt-PA静注療法ですべての脳梗塞急性期患者を救えるわけではないのですが,少なくとも一部の患者は確実に救うことができるようになりました。
それまでは全身管理に終始していましたから,そのインパクトは非常に大きく,脳卒中医療は劇的に変化しました。
 
rt-PA静注療法は時間の制約を受ける治療です。
ですから,脳卒中が疑われる患者には一刻も早く,この治療が可能な施設に来てもらわなければなりません。
そこで,米国心臓協会(AHA)を中心にブレインアタック連合が結成され,「脳卒中を起こしたら一刻も早く救急車を呼ぼう」と,ブレインアタックキャンペーンが展開されました。
2000年には一次脳卒中センター(PSC)のガイドラインも発表されました。
 
ただ,rt-PA静注療法の実施率を高めるのは容易ではありません。
2004年にはヘルスケア評価機構であるJoint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations(JCAHO)がPSCの認定を開始しました。
もちろん,認定の条件にはrt-PA静注療法が実施可能であることも含まれます。一方,2005年には米国脳卒中協会(ASA)が施設の質を向上させるためのプログラムを開始しました。


米国では,脳卒中が疑われた患者をPSCに搬送することを救急隊員に義務付ける法律がつくられている州もあるようですね。

フロリダ州は,脳卒中が疑われる患者を,JCAHO認定のPSCへ搬送するように求めた最初の州です。
地域の脳卒中救急医療体制を整備するため,AHAやフロリダ病院協会などが共同でFlorida Stroke Act(FSA)を制定し,これが2004年に法制化され,翌年施行されました。

FSAは脳梗塞患者でのrt-PA静注療法実施率を増加させるのに有効でした。
2 つのPSCで,FSA施行前後の各 6 か月間における実施率を調査したところ,FSA施行前8.4%,施行後10.5%と,有意に増加しました。


やはり最も重要なことはより早期の治療開始
rt-PA静注療法以外の新しい治療法についてはいかがですか。
米国でrt-PA静注療法が認可されてから約12年が経過しましたが,その間に脳卒中への適応が認可された薬剤はありません。
唯一,認可されたのは血栓除去用デバイスMerci clot retrieverで,2004年のことです。
このデバイスの先端はコルクの栓抜きのようにらせん状になっており,その部分で血栓を捕捉して機械的に除去します。
このデバイスについて,FDAは患者の転帰を改善するエビデンスがあるとは明言していませんが,脳梗塞急性期患者の血栓除去に有用であるとしました。


rt-PA静注療法のtherapeutic window(治療時間枠)を広げられる可能性はありますか。
その可能性がある治療法として,脳組織における酸素・糖代謝率を抑える低体温療法,脳保護薬の投与などが候補に上がっています。
例えば,脳保護薬については,脳梗塞発症 6 ~24時間後からミノサイクリンを 5 日間経口投与すると,90日後の転帰が改善することが確認されています。 
とはいえ,脳卒中治療で最も重要なことはやはり,発症後できるだけ早期に治療を開始することです。
その重要性はより強く認識されるようになっています。
これはrt-PA静注療法に限らず,どのような治療法にも言えることです。
治療開始までの時間が短いほど,より安全に治療できますし,より高い有効性が期待できます。
PSCの認定にせよFSAの制定にせよ,rt-PA静注療法の導入後に私たちが取り組んできたことはすべて,より早期の治療開始につながっていると言っても過言ではありません。

世界の権威に聞く 脳梗塞
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?


<参考サイト>
ミノサイクリンが急性脳梗塞患者の予後を改善
http://wellfrog.exblog.jp/7216931/

他にもブログがあります。
ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
(一般の方または患者さん向き)
葦の髄から循環器の世界をのぞく http://blog.m3.com/reed/
(循環器科関係の専門的な内容)
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by esnoopy | 2008-04-21 00:14 | 脳血管障害